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IPHASE/汇智和源 多肽类药物体外ADME研究一站式产品解决方案

更新时间:2024-09-11      点击次数:171

多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物,通常由10~100个氨基酸分子组成,其连接方式与蛋白质相同,相对分子量低于10 kDa,因其具有广泛的生理调节作用、显著的活性、高选择性和低毒性等特点,已成为药物研发的热点之一,目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、治疗和诊断,具有广阔的开发前景。然而,多肽药物也有不可忽视的缺点,其化学与生理稳定性都较差,容易受到体内蛋白水解酶的降解,给多肽药物的研发带来了很多挑战。本文将从多肽类药物的药代动力学层面进行浅析,了解多肽类药物体外ADME研究策略,确定多肽类药物基础体外研究模型,助力多肽类药物早期研发!


多肽类药物简介

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1922年“治疗性胰岛素"问世,揭开了多肽类药物的研发热潮。“α-氨基酸"脱水缩合的产物称为“肽",通常将由2~20个氨基酸组成的肽称为寡肽;20~50个氨基酸组成的肽称为多肽。多肽的连接方式与蛋白质间相同,但FDA将蛋白质定义为“具有明确序列且大小大于40个氨基酸的聚合物"。因此,小于蛋白质定义的多肽氨基酸聚合物仍可按照小分子药物进行监管。大多数多肽以细胞外分子为靶点。细胞外分子靶点主要是G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPCR)。GPCR家族是最大的受体家族,已经确定的家族成员大约有800~1000个。GPCR在现代药物开发中占据极其重要的地位,现代药物约50%都是以GPCR为靶点。这些GPCR的共同特点是都有七个跨膜结构域。GPCR信号一般是通过细胞外的配体与这些GPCR相互作用,引起GPCR的构象变化,通过激活三联体G蛋白调控GPCR下游的各种信号路经。GPCR家族中的一些受体在特定组织细胞内异常表达,调控人体正常的或者异常的生理功能,是药物开发的潜在对象。一些GPCR的配体是小分子多肽,对这些多肽的改造和修饰成为多肽药物开发的最主要方向之一。而少于10%的是以细胞内(intracellular)分子为靶点。多肽药物主要来源于内源性多肽或其它外源性多肽。前者为人体固有的内生性多肽,如脑啡肽、胸腺肽、胰脏多肽等;后者如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、竽螺毒素衍生物和苍蝇分泌的杀菌肽等。随着新药研发的不断深入,多肽药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域如抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽疫苗、细胞因子模拟肽、抗菌活性肽、诊断用多肽、减肥用多肽等。

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多肽药物易于合成改造和优化结构,能很快确定其药用价值。多肽药物同大分子蛋白质相比,因其化学合成技术相对成熟,所以成本更低;同小分子药物相比,具有用量少、选择性强、特异性好、作用效果好及副作用小等特点。以下为三种药物的优、缺点对比总结表[2]。


多肽

小分子

大分子

优点

Ø    高活性

Ø    高选择性

Ø    靶点广泛

Ø    低毒性

Ø    组织蓄积低

Ø    高化学与生物多样性

Ø  高口服生物利用度

Ø  代谢稳定靶点数量多

Ø  体积小

Ø    高活性

Ø    高选择性

Ø    低毒性

Ø    组织蓄积低

Ø    高化学与生物多样性

Ø    难仿制

缺点

l   代谢稳定性弱

l   膜渗透性弱

l   口服生物利用度低

l   快速清除

l   有时溶解度低

l   高毒性

l   副作用多

l   潜在低溶解度

l   选择性差

l     代谢稳定性差

l     膜渗透性差

l     口服生物利用度差

l     快速清除靶点主要在细胞外

l     生产困难成本高


目前多肽药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域,因此,了解多肽的药代动力学对于多肽类药物开发具有重要意义。


多肽药物体外药代动力学特点


由前文可知多肽、小分子及大分子间均有不同的药代动力学特性,因此在设计多肽药物时,对其药代动力学(PK)和药效学(PD)进行研究至关重要。口服给药由于其给药途径简单、方便且易于患者接受,往往是多数药物设计时的首要选择。但多肽类药物的口服给药存在以下限制:①胃肠道降解;②相对分子量大,胃肠粘膜的穿透性差;③形成多聚体;④肝脏的首过代谢作用。一般多肽药物的口服吸收率都小于2%,生物利用度极低,使得口服给药成为生物技术药物难度最大的给药途径。目前多肽药物常用的给药途径包括注射、鼻黏膜、肺部、直肠、口腔粘膜及皮肤等系统。而多肽药物的吸收方式主要为液体的对流、被动扩散和受体介导的主动转运三种。除寡肽外,多肽的分子量较小分子量明显较大,通常大于1000 Da,且极性更大,其被动扩散速率相对较慢;而分子量在5000~12000 Da的多肽则通过淋巴系统进行转运和吸收。多肽类药物在体内代谢稳定性差,一般会产生首过效应,且表观分布容积小,其主要随血液循环分布到血浆、肺、肝、胰腺、肾和皮肤等组织器官中。药物的吸收会直接影响其在体内的分布情况。多肽药物的吸收与其分子量有极大关系,药物可从血液被动运输转运至淋巴液,因此血药浓度一般高于淋巴液中的浓度[3]。同时,由于肽类较高的氢键结合力和较低的亲脂性,多数的多肽都具有较低的膜渗透性,往往被限制在胞外空间。此外,人血清蛋白(Human Serum Albumin,HSA)与多肽的结合能力强,生理浓度高,是心血管系统zui丰富的转运蛋白,可作为内源化合物或外源性药物的载体,其对多肽分布的影响也较大[4]。多肽药物主要通过蛋白酶降解、细胞内吞及靶点介导的药物消除等三种主要方式进行代谢[5]。蛋白酶广泛存在于肝、肾、胃、肠、肺、血液、内皮、皮肤组织及其它组织和器官中,可进一步分为内肽酶和外肽酶两类。多肽的水解通常由内向外展开,先由内肽酶将多肽水解成寡肽,而后由外肽酶进一步降解。其中,某些多肽类药物的代谢产物也可由CYP450酶分解代谢。而针对相对分子量较大的肽可内吞进入细胞后被溶酶体降解,分子量<500 Da的肽被内吞进细胞后通过内体-溶酶体途径消除。最后则是多肽类药物通过特异性地抗原/靶点结合,通过内化作用进行药物代谢消除。

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多肽的分子量一般小于10 kDa,而小于50 kDa的分子均可通过肾脏进行滤过清除,肾小球空隙约为8nm。通常,多肽分子越小,肾清除率越大。对于多肽而言,通过胞吞和溶酶体降解清除,水解成小肽和氨基酸;而分子量较小的多肽会通过外肽酶水解成氨基酸,再特异性被重新吸收进入机体;也可先断裂为小肽,再转运至胞内被水解。因此,综上所述,多肽药物具有不同于其它药物的ADME特性,对于其药物早期研发阶段应该选择合适的体外代谢模型,更有助于早期药物开发研究。


多肽药物体外ADME研究模型


多肽药物具有靶点丰富、生物活性高、特异性强及副作用小等优点,但其同样存在化学、生理稳定性差,易受到蛋白水解酶降低,造成口服吸收困难、代谢快及半衰期短等不可忽视的问题。因此,合理的体外药代动力学研究有利于优化多肽药物的结构、评估合适的代谢途径和确定与人体内zui接近的种属,为多肽药物的设计、开发提供重要指导。常见的多肽药物体外ADME研究模型如下:

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IPHASE体外ADME研究“一站式"产品解决方案


因此,IPHASE作为体外研究生物试剂引ling者,紧随药物开发前沿,针对多肽药物体外ADME研究方向,研发了多种类、多层次、多领域的体外生物试剂,助力多肽药物开发研究!

产品类别

组分分类

名称

亚细胞组分试剂

//

微粒体

////大鼠/小鼠/地鼠//小型猪 微粒体

// 匀浆液

///大鼠/小鼠 匀浆液

S9/

酸化肝S9

///大鼠/小鼠/小型猪 S9

肝胞质液

///大鼠/小鼠/小型猪 胞质液

/S9

///大鼠/小鼠/小型猪 S9

溶酶体

///大鼠/小鼠 溶酶体

酸化肝匀浆液

///大鼠/小鼠 酸化肝匀浆液

原代肝细胞产品

/

///大鼠/小鼠/小型猪 悬浮/贴壁 原代肝细胞

转运体产品

ABC 家族转运体

人类BCRP/BSEP/MDR1/MRP1/MRP2/MRP3/MRP4/MRP8   ABC转运体

SLC 家族转运体

人类 OATP1B1/OAT1/OAT3/OCT2/   OATP1B3/OATP2B1/OCT1/NTCP/MATE1/MATE2K/OATP1A2

SLC转运体细胞

重组酶产品

CYP

CYP   1A2+/2A6+/2B6+/2C8+/2C9+/2C19+/2D6+/2E1+/3A4+/1A1+/3A5+ 还原重组酶

UGT

UGT   1A1/1A3/1A4/1A6/1A7/1A8/1A9/1A10/2B7/2B15/2B17 重组酶

血浆相关产品

血浆蛋白结合试剂

///大鼠/小鼠血浆蛋白结合试剂

平衡透析装置

血浆蛋白结合试验平衡透析装置

平衡透析膜

血浆稳定性试验产品

///大鼠/小鼠 空白血浆(稳定性专用)/全血

空白生物基质

血液类

///大鼠/小鼠 血浆

///大鼠/小鼠 全血


注:具体产品种属及规格以现有库存为主。IPHASE/汇智和源凭借多年的研发经验,推出了多领域、多种类的gao端科研试剂,为药物早期研发提供筛选工具,为生命科学领域的探索提供新材料、新方法和新手段,为食品、药品、化学品等的遗传毒性研究提供便捷产品,望广大科研工作者咨询。

参考文献:[1] 药明康德,《药物代谢与动力学:前沿、策略与应用实例》。[2] La Manna S, Di Natale C, Florio D, et al. Peptides as therapeutic agents for inflammatory-related diseases[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(9): 2714.[3] Lagoutte R, Patouret R, Winssinger N. Covalent inhibitors: an opportunity for rational target selectivity[J]. Current opinion in chemical biology, 2017, 39: 54-63.[4] Tiwari N. Characterization of antigen processing and presentation by peptide-linked MHC class I molecules[D]. , 2005.[5] Datta-Mannan A. Mechanisms influencing the pharmacokinetics and disposition of monoclonal antibodies and peptides[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2019, 47(10): 1100-1110.


发    文    章    得    奖    励


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非SCI论文及IF≤5分,500元礼品;


5分<IF≤8分 800元礼品;


8分<IF≤10分 1000元礼品;


IF≥10分 2000元礼品;


注:①礼品卡也可兑换同等金额产品购买抵用券;


      ②如遇我司公司名称书写不规范或不是第一作者


        等情况,对应给予奖品金额将发放50%;


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