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HLA分型技术及原理介绍

更新时间:2023-12-11      点击次数:523

人体所有细胞膜上都有一种叫做主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex, MHC)的分子标志,这是一种特异的糖蛋白,是引起急性排斥反应的同种异型抗原复合体。它分布在人体所有有核细胞的表面,包括多个系统,组成复杂的抗原系统。MHC基因是由一群紧密连锁的基因群组成,定位于动物或人某对染色体的特定区域,呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面,参与抗原递呈,制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。不同种类哺乳动物MHC基因编码产物的名称各异,人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体,且由于其编码的分子表达于白细胞上,称为人类白细胞抗原(Human leucocyte antigenHLA)。

 

一、HLA复合体的构成

 

HLA复合体是人类多态性丰富的遗传系统,定位于第6号染色体短臂6P21.31区,长3600kb1999年已完成全部序列分析及基因定位,其中39.8%免疫功能相关。根据其结构、分布和功能不同,可分为HLA-IHLA-IIHLA-III类基因。

 

其中HLA-I包括HLA-AHLA-BHLA-C,且目前国际组织相容性组织已公布确认的等位基因为A位点1193个,B位点1800个,C位点829个。HLA-I类基因广泛存在于各种组织细胞中,可在绝大部分有核细胞表面表达,但表达水平有所不同。HLA-II包括HLA-DPHLA-DQHLA-DR,其中DRBl位点809个,DRB3位点52个,DRB4位点14个,DRB5位点19个,DQBl位点55个,DPBl位点112个;HLA-II存在于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和活化T细胞中。HLA-III为补体系统(由20种不同的血清蛋白组成的多成分系统),包括C2C4位点,存在于血清中。

 

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二、HLA复合体的遗传特性

 

作为人类多态性丰富的遗传系统,HLA复合体具备某些有别于其它真核基因系统的特征,包括单体型遗传、多态性现象及连锁不平衡现象。单体型遗传HLA复合体中紧密连锁的基因群在一条染色体上,并且其上的等位基因很少发生同源染色体间的交换,构成一个单体型并向下遗传;多态性(polymorphism是指在一随机婚配的群体中,染色体同一基因座有两种以上基因型,即可能编码二种以上的产物;连锁不平衡是分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率,高于随机出现的频率。

 

同时,HLA分子抗原结合的氨基酸序列是由每个等位基因编码的,因此HLA的多态性可能导致抗原结合位点的构象及结合、递呈抗原肽给T细胞的效率大大不同,这进一步导致了不同的HLA基因对疾病的易感性不同。因此,在复杂的遗传特性和大量等位基因的基础上对HLA复合体进行分型研究在医学实践中具有重要意义。

 

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来源:Deep sequencing of the MHC region in the Chinese population contributes to studies of complex disease

 

三、HLA分型的意义

 

已知经典的HLA- IHLA-II分子具有不同的结构和功能。

 

HLA-I类分子是细胞毒性T细胞反应的重要参与者,每一个HLA-I类分子均与胞内蛋白的特定多肽结合,并将其提呈给CD8+ T细胞。目前已有大量研究表明HLA基因体细胞突变率的增高与HLA功能异常显著相关,是免疫逃逸的潜在机制,并参与肿瘤形成和肿瘤进展。例如,肿瘤可以下调HLA-I类分子表达,且一些具有HLA-I类基因胚系杂和性的患者,其肿瘤细胞可以表现为HLA-I类分子体细胞的LOH,这就影响其接受ICI治疗的疗效。

 

此外,很多自身免疫病的发生也与个体特定的HLA表现型或HLA异常表达相关,现可通过HLA研究疾病发生遗传背景或倾向或基因易感性,即将HLA作为遗传标记,寻找与某些疾病相关的HLA型别。因此,检测HLA的型别有助于自身免疫病的诊断。同时,HLA分型在器官移-植、血液病诊断、个体健康管理、亲子鉴定及人种与进化研究等领域中也具有重要意义!

HLAIII
经典基因座位ABCDQDPDR
分子结构α链、β2m微球蛋白α链、β
抗原肽结合域α1α2α1β1
表达特点共显性1.2~1.8×10^5
分布ABCDQDPDR
功能识别递呈内源性抗原调节CTL杀伤作用识别递呈外源性抗原调节Th细胞功能
受体分子CD8CD4


 








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