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干货分享|眼科药物研究的实验动物选择

更新时间:2022-09-16      点击次数:1300

“小眼睛,大世界",眼是人类感官中最重要的器官,是采集信息的最重要的窗口。眼睛虽小,细分的疾病却很多,有些眼科疾病可能会造成失明。我国是眼科疾病的高发区,常见眼疾包括屈光不正(如近视、远视、老花眼及散光)、结膜炎、干眼症、白内障、睑缘炎、视网膜疾病、斜视、弱视、青光眼及葡萄膜炎等。其中,白内障是致盲的首要病因,在60岁以上的人群中发病率高达80%~90%;非致盲类疾病中屈光不正正逐渐成为社会日益关注的焦点问题,20岁以下人群近视率接近70%,且还在进一步增加。随着国民健康意识的提升,除了“看得见",“看的清、看的舒服"已成为刚需,越来越多的新创企业和生物公司也加入到了眼科药的研发行列,眼科药物开发正面临大的机遇。但是,眼是一个十分复杂的器官,有着特殊的生理结构和屏障系统,外源药物很难进入眼内靶组织发挥药效,这给眼科药物开发带来了挑战。


1    眼的结构


眼由眼球壁和内容物构成。眼球壁由三层组织构成,外层为纤维膜(包括眼前部透明的角膜、后部白色的巩膜及中间起连接作用的角膜缘),中层为葡萄膜(由虹膜、睫状体和脉络膜组成),内层为视网膜。眼内容物包括房水、晶状体和玻璃体,与角膜了一起构成眼的屈光系统。其中晶状体是眼内重要的透明实体组织,它位于虹膜后、玻璃体前,被晶状体悬韧带固定于睫状体之前。晶状体之前的眼结构称为眼前段,约占眼球的1/3,由角膜、结膜、虹膜、睫状体、晶状体和房水组成;晶状体之后的眼结构为眼后段,约占眼的2/3,由巩膜、脉络膜、视网膜及充满玻璃体液的玻璃体组成。

图1 眼的解剖结构(来源:摆度图片)


眼还具有特殊的屏障系统,可选择性的控制内、外源性物质的通透性,具有维持眼内环境平衡的作用。眼屏障系统分为静态屏障和动态屏障。静态屏障包括:角膜屏障、血-房水屏障(BAB)、血-视网膜屏障(BRB),一般将BAB和BRB统称为血-眼屏障。动态屏障包括结膜和脉络膜的血液/淋巴液循环,泪液、房水的引流和周转等,这是局部外用药物眼内生物利用度低的重要原因之一。此外,眼组织毛细血管内皮细胞表达的外排转运体,如P-糖蛋白、多耐药蛋白、乳腺癌耐药蛋白等,对药物吸收也是一种重要屏障。


2    试验动物选择


新药开发过程中一般都要开展人体药代动力学研究,但对于眼科药物,连续从人体眼组织采集样品进行生物分析,既不符合伦理也不可行,常采用动物眼组织分布研究来外推或替代人眼药代动力学研究。兔、猴和人具有相似的眼解剖结构,是眼药代动力学研究最常采用的动物。由于兔易获得、成本低,小分子药物常采用兔开展药代动力学研究;大分子药物受免疫原性及严重炎症反应影响,常采用猴开展药代动力学研究。


由于动物和人存在种属差异,任何动物模型都不可能*模拟药物在人体内的作用,建议采用多种模型组合验证药物的疗效。眼部用药药效学试验关键是选择合适的动物模型和药效学指标,证明药物在靶组织中达到有效的治疗浓度。动物模型应关注与人体的相关性和局限性,包括:(1)动物眼部解剖和生理结构与人的相似性和差异性;(2)与人疾病的病理生理学的相似性和差异性,包括发病机制、疾病进程和临床表现等方面;(3)药物与人和动物靶点结合和占位的差异;(4)药物在动物和人体药代动力学方面的差异,如蛋白结合率、黑色素结合率差异等。选择的药效学指标应能够较好的测定及预测药物的疗效,尽量涵盖一些临床试验不能监测的指标,如病理学指标等。


表1 眼科给药选择实验动物的优缺点比较

来源:孙云霞, 李和平, 廖琴. 眼部给药的非临床安全性评价实践与挑战[J]. 中南药学, 2018, 16(10):6.


3    IPHASE产品


IPHASE根据眼科药物研发的需求,筛选出了符合试验要求的各种空白基质,为试验的顺利进行提供了保障。

种类齐全,有完善的供应商体系,可覆盖各种动物种属


有实验动物中心,具备大小动物实验动物使用许可证,SPF级屏障环境及普通环境


有经验丰富的实验动物专家,可定制化采集客户所需空白基质


完善的质量控制系统,产品质量稳定,产量充足,溯源性好


关    于    我    们


汇智和源,致力于为创新药研发企业及生命科学研究机构提供高品质的生物试剂,IPHASE为公司核心品牌,品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research"。

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