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血浆在新药研发中的应用

发布时间:2022-09-07      点击次数:110

血浆是血液的重要组成部分,其主要成分是水、血浆蛋白、葡萄糖、激素、矿物离子以及多种水解酶等。在新药研发过程中,血浆除了可作为空白基质,考察分析方法的准确性和可靠性外,更重要的作用是作为试验系统,研究化合物在血浆中的稳定性和药物与血浆蛋白的结合情况,为成药性研究提供数据支持。


1    血浆在ADME研究中的应用


1.1血浆在蛋白结合研究中的应用


药物蛋白结合率的测定是新药开发过程中的一项重要工作,药物的血浆蛋白结合程度不但会影响到药物的处置特征,而且还和药物的药理作用息息相关。普遍认为,只有游离药物才能被组织摄取、被清除器官消除,并且能结合到药理作用靶点或是组织蛋白来控制其药理作用的发生,而结合的药物需先从药物-蛋白结合物中解离才能进入上述过程。


血浆中与药物结合的蛋白主要有白蛋白(Albumin,65KDa)、脂蛋白(Lipoprotein,200~3400 KDa)、a1-酸性糖蛋白(Alpha acid glucoprotein,44KDa)。血浆蛋白不但可维持血液渗透压平衡,而且还可通过特异性/非特异性结合的方式转运外源或内源性的物质。白蛋白是血浆中含量最高的蛋白,是主要的药物结合蛋白。通常,白蛋白对酸性药物具有更高的亲和力。血浆中a1-酸性糖蛋白的含量小于0.1g/L,碱性药物更倾向于与a1-酸性糖蛋白结合。脂蛋白的主要生理作用是合成及转运内源性脂肪酸,如甘油三酯、磷脂和胆固醇等,但也发现其在亲脂性和/或碱性药物的蛋白结合中发挥着重要作用。此外,各种特异性的蛋白也参与了血浆中某些内源性化合物(包括激素)的蛋白结合和转运。


1.2 血浆在稳定性研究中的应用


在血浆中存在着多种水解酶,如胆碱酯酶、醛缩酶、脂肪酶、脱氢肽酶、碱性和酸性磷酸酶等,倘若待研究的化合物对这些酶中的一种具有亲和力,并且在合适的位置上具有可被水解的基团,那么该化合物在血浆中就能被分解,从而影响生物测试结论的准确性或者使其在体内达不到有效的治疗浓度,故评价药物的血浆稳定性至关重要。 


一些含有特定官能团的化合物在血液中易分解,这些官能团主要有酯基、酰胺、内酯、氨基甲酸酯、内酰胺、磺酰胺以及肽类结构等。而不稳定的化合物常常具有较高的清除率和较短的半衰期,从而导致体内药动学和药效学性质不佳。如果在新药研发过程中只关注化合物的肝代谢稳定性而忽视其血浆稳定性,就可能无法有效地解决化合物的体内稳定性问题。


2    影响血浆特性的主要因素


高质量的血浆供应是确保试验结果稳定、可靠的前提,血浆的特性是影响ADME研究的主要因素。


① 动物种属差异。不同种属动物的血浆存在较大差异。


② 性别差异。同一种属雌雄动物血浆中的蛋白浓度存在差异。


③ 年龄差异。血浆容量及其组成随年龄而改变,不同年龄的动物其血浆容量和蛋白含量可能会存在差异,故年龄是影响血浆特性的一个重要生理因素。


④健康状态。动物的健康状态会严重影响到血浆中蛋白的含量,如机体某些组织发生病变,可能会导致血浆中某些蛋白含量的下降。


3    IPHASE产品优势


IPHASE/汇智和源根据血浆蛋白结合试验和血浆稳定性试验的特点,筛选出了符合试验要求的专属血浆,为试验的顺利进行提供了保障。


l 多种属

本公司可提供猴、犬、大鼠、小鼠等种属不同抗凝剂的血浆,满足客户需求。


l 特定采血方式

本公司提供的血浆均通过心脏采集的血液分离而来,更适用于血浆蛋白结合试验。


l 安全性

采集血浆的动物均经过传染源的检测,使用更安全、放心。


l 溯源性

本公司血浆产品均可提供溯源性证明,为客户免除了后顾之忧。


l 质控数据齐全

本公司使用阳性药来评估血浆质量,保证了试验结果的准确性和稳定性。


表1 华法林在不同种属血浆中的蛋白结合率


表2 阳性药在血浆质量评估中的使用

l 可定制

除常规种属血浆外,本公司还可根据客户需求,提供特殊种属血浆的定制服务。


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汇智和源,致力于为创新药研发企业及生命科学研究机构提供高品质的生物试剂,IPHASE为公司核心品牌,品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research"。


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