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一起来看看CYP450酶的大家族

发布时间:2021-07-08      点击次数:79
  CYP450酶在大鼠肝微粒体中被发现,因其与一氧化碳的混合物在450nm处有一特异吸收峰而得名。CYP450酶广泛地存在于细菌、真菌、植物及动物中。在细胞内,CYP450酶存在于合成蛋白质的滑面内质网和传递能量的线粒体上;在人体中,CYP450酶负责外源化合物、内源底物以及常见90%的药物的氧化还原反应过程,在保证药效和控制药物毒性等方面发挥着重要作用。至今,科学家们在人类基因组中共鉴定出57个CYP450基因。基于氨基酸序列的相似性,CYP450基因主要可分为CYP1、CYP2和CYP3亚家族。CYP450酶为汇智泰康自主研发生产,产品品牌GTox。此类产品主要用于化合物的早期筛选,是生物医药代谢研究与分析服务的衍生产品。
   一些研究表明,7种CYP450亚型(CYP1A2、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4)负责了大部分化合物潜在的代谢途径。
      CYP1A2。CYP1A2酶占肝脏CYP450酶总量的13%左右,参与华法林、非那西丁、奥氮平、咖啡因、硝苯地平、非那西丁、维拉帕米、茶碱等几十种药物的代谢。此外,CYP1A2酶还负责内源性激素的羟基化反应进程,并在前致癌物比如霉菌毒素、黄曲霉毒素、亚硝胺等的**或者灭活反应中发挥着重要的作用。值得一提的是,人的生活习惯对CYP1A2酶的活性有较大的影响,饮食尤其是咖啡摄入、吸烟、睡眠及剧烈运动等均可能影响CYP1A2酶的活性,这也间接导致了在不同的个体中,CYP1A2酶的含量可能会相差60倍以上。也有一些研究表明,女性体中的CYP1A2酶活性与男性相比较低。
      CYP2C19。CYP2C家族占肝脏CYP450酶总量的20%左右,仅次于CYP3A家族,是一个较为重要的亚家族。CYP2C19酶在虽然是CYP2C家族中占比最小的CYP,但在一些药物比如氯胍、奥美拉唑、安定、S-美芬妥因、兰索拉唑、普萘洛尔、苯妥英钠、丙咪嗪等尤其是一些抗抑郁药物的代谢过程中发挥着很重要的作用。肝异种代谢是决定药物疗效和毒性的主要因素之一,受病理、生理、环境和遗传等因素的影响。据我们所知,特定物质如芳基胺、金雀花碱和S-美芬妥因的肝脏代谢表现出显著的个体间和种族相关差异。
 

CYP450酶

 

      CYP2C8。CYP2C8酶约占肝脏CYP450酶总量的7%,在胺碘酮、阿莫地奎、花生四烯酸、西伐他汀、氯喹、紫杉醇、维甲酸等药物代谢中起主要的催化作用,其中紫杉醇是重要的抗肿瘤药物、阿莫地奎是主要的抗疟疾药物。而CYP2C8的紫杉醇6α羟化活性在不同个体间差异较大,有时可达38倍。这种差异化导致了在临床实验过程中,紫杉醇的疗效有很大差异,从而进一步导致了一些恶性毒副作用的产生。
      CYP2C9。CYP2C9酶参与16%临床药物的羟基化过程,参与代谢苯妥英、双氯芬酸、炎痛喜康、替尼酸、S-华法令及替诺昔康等药物包括一些前致癌物、毒物的药物,在临床应用中发挥着很重要的作用。同一基因型不同个体间的CYP2C9酶活性也存在着相对差异,这与不同个体的所处环境、饮食习惯包括长期饮酒等有关。
      CYP2D6。CYP2D6酶占肝脏CYP450酶总量的2%左右,可参与阿米替林、安搏律定、卡托普利、桂利嗪、氟卡尼、氯氦平、恩卡尼、氟西汀及氟桂利嗪等药物的代谢过程。CYP2D6是CYP2D家族一个功能基因。此外,已发现70多种CYP2D6的等位基因,这些基因多态性是造成药物代谢个体差异的主要原因。相关研究表明,1%的亚洲人口为CYP2D6弱代谢型,临床研究表明每一位患者对于能被CYP2D6代谢的标准剂量药物用药均表现出一些副作用或未达到理想治疗效果的问题。但是,关于CYP2D6对药物副作用的影响等问题还有待未来更深入的研究。
      CYP2E1。CYP2E1酶占肝脏CYP450酶总量的7%左右,可参与到扑热息痛、咖啡因、乙醇、安氟醚、氨苯砜、苯胺、对硝基酚、苯乙烯、茶碱及氯羟苯嗯唑等药物代谢的进程。CYP2E1最重要的化学诱导剂是乙醇,这是一种化合物,也是蛋白质的底物。关于乙醇诱导CYP2E1的确切机制仍存在争议,有报道称乙醇可在体外稳定CYP2E119,也有研究认为乙醇可通过增加蛋白合成来诱导CYP2E120。CYP2E1与化学毒性和致癌性有关,已被广泛研究多年。虽然在CYP2E1基因中存在大量的单核苷酸多态性,但在人类或任何动物模型中,尚不存在由已知CYP2E1基因失活导致的多态性。
      CYP3A4。CYP3A4酶占肝脏CYP450酶总量的30-40%,其对应的肠道表达对药物代谢有相当大的影响,因为CYP3A4酶被认为参与药物进入肠道的代谢进程22。CYP3A4酶可参与到扑热息痛、洛伐他汀、安定、他莫昔芬、替尼泊甙、息斯敏、硝苯地平、奥美拉唑、睾酮及洛沙坦等药物代谢的过程中。CYP3A4的底物结构多样,其底物大小和亲和性范围广泛,有些还表现出非典型的动力学特征,包括正协同性和底物抑制。
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